Der Arzt und Unternehmer Henry Howard Holmes lässt Ende des 19. Jahrhunderts in Chicago ein schlossartiges Warenhaus bauen. Wenig später verschwinden eine Frau und ihre Tochter spurlos.
Während der großen Weltausstellung 1893 verschwinden zwei weitere Frauen. Sie waren ebenfalls Gäste von Holmes, dessen gutes Ansehen inzwischen bröckelt: Er scheint nicht mehr als ein geschickter Betrüger zu sein. Die Polizei fragt sich: Ist er vielleicht auch ein Mörder?
Die Ermittlungen gegen H. H. Holmes ziehen sich über Jahre hin und stellen die noch junge Polizei von Chicago vor enorme Herausforderungen. In Mordfällen haben sie keine Erfahrung und die Forensik steckt noch in den Kinderschuhen. Trotzdem gelingt es ihnen schließlich, einen extrem cleveren Hochstapler auch als Mörder zu überführen – einen der ersten Serienkiller der USA. Es scheint, als habe er das rätselhafte Haus in Chicago nur gebaut, um seine Opfer ungestört töten und auf raffinierte Weise verschwinden lassen zu können.
